Darmkrebs: 14-3-3sigma-Gen als Tumorsuppressor identifiziert

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Darmkrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Im Frühstadium lässt sich der Tumor operativ entfernen, aber wenn der Krebs fortschreitet und Metastasen entstehen, sinken die Heilungschancen deutlich. Für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit spielen Veränderungen in bestimmten Genen eine wesentliche Rolle.

Professor Heiko Hermeking vom Pathologischen Institut der LMU hat gemeinsam mit seinen Postdoktoranden Markus Winter und Matjaž Rokavec gezeigt, dass das sogenannte 14-3-3sigma-Gen ein wichtiger Tumorsuppressor ist. Die Wissenschaftler haben im Mausmodell nachgewiesen, dass ein Defekt des Gens das Fortschreiten der Krankheit begünstigt und daher die Überlebensdauer verkürzt.

Wie Hermeking bereits in früheren Studien in Dickdarmkarzinom-Zelllinien zeigte, aktiviert ein wichtiger zellulärer Schutzmechanismus – der Tumorsuppressor p53 – das 14-3-3sigma-Gen, das daraufhin den Zellzyklus unterbricht. Durch einen solchen Stopp bekommt die Zelle Zeit für die Reparatur von Schäden und wird an unkontrolliertem Wachstum gehindert. In mehr als der Hälfte aller Tumoren ist p53 durch Mutationen inaktiviert. „Ob auch das 14-3-3sigma-Gen selbst wichtig für die Unterdrückung von Tumoren im Darm ist, war bisher aber unklar“, sagt Hermeking.

Um diese Frage zu klären, analysierten die Wissenschaftler in einem von der Deutschen Krebshilfe geförderten Projekt die Expressionsdaten von Zellen aus mehreren Tausend menschlichen Dickdarmkarzinomen. Dabei fanden sie, dass die Expression des 14-3-3sigma-Gens in diesen Tumoren signifikant herunterreguliert wird. Besonders ausgeprägt war der Effekt in metastasierenden Tumoren, zudem nahm die Aktivität des Gens ab, je weiter der Tumor fortschritt. Prognostisch waren die Überlebensraten von Patientinnen und Patienten mit niedrigen Aktivitäten des 14-3-3sigma-Gens schlechter als von Patienten mit höherer Expression – dieses Ergebnis galt auch unabhängig von einer Mutation des p53-Gens.

Als nächsten Schritt schalteten die Forscher das 14-3-3sigma-Gen in einem präklinisch relevanten Mausmodell für Darmkrebs aus. Dies förderte die Entstehung und das Wachstum der Tumoren im Darm und verkürzte letztlich die Überlebensdauer der Mäuse. Wie die Forscher zeigen, werden nach dem Verlust des 14-3-3sigma-Gens Signalwege aktiviert, die durch verschiedene Transkriptionsfaktoren reguliert werden, welche unter anderem mit der Bildung von Metastasen in Verbindung stehen. Diese Transkriptionsfaktoren werden vom 14-3-3sigma-Protein gebunden und so negativ reguliert. „Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass 14-3-3sigma nicht nur eines von vielen p53-Zielgenen ist, welche die Tumorsuppression durch p53 vermitteln, sondern auch selbst tumorsuppressive Funktionen im Darm hat“, sagt Hermeking.

Die Verminderung der Aktivität des 14-3-3sigma-Gens in Dickdarmkarzinomen könnte nach Ansicht der Forscher in Zukunft für prognostische Zwecke genutzt werden. „Zudem könnten die Signalwege, die nach seiner Inaktivierung angeschaltet werden, interessante Zielstrukturen für therapeutische Zwecke sein“, sagt Hermeking.

Publikation: M. Winter et al.: 14-3-3sigma Functions as an Intestinal Tumor Suppressor. Cancer Research 2021